Антидепрессанты

Первые лекарственные препараты, получившие применение в качестве специфических средств для лечения депрессий, появились в конце 50-х годов нашего столетия.
В 1957 г. при изучении некоторых производных гидразида изоникотиновой кислоты в качестве противотуберкулезных средств было обращено внимание на их эйфоризирующее действие. 2- Изопропил-1- изоникотиноилгидразин вызывал у больных эйфорию и общее возбуждение. Изучение этого препарата в психоатрической клинике показало, что он эффективен при лечении больных с депрессивными состояниями. Исходя из элементов химической структуры (изопропил ... никотиноилгидразид), он получил название <<Ипрониазид>>. Этот препарат стал родоначальником новой группы психотропных средств- антидепрессантов.
Тогда же антидепрессивная активность была обнаружена у гидрохлорида N- (3- диметиламинопропил)- иминодибензила, получившего название <<Имипрамин>>.
Изучение механизма действия ипрониазида показало, что он обладает характерной способностью ингибировать моноаминоксидазу (МАО)- фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, в том числе норадреналина, дофамина, серотонина, т.е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в ЦНС. При депрессивных состояниях наблюдается снижение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи, поэтому вызываемое ипрониазидом торможение инактивации и накопление в мозге этих нейромедиаторов может рассматриваться как ведущий компонент в механизме их антидепрессивного эффекта.
Ипрониазид и синтезированные в дальнейшем аналогичные ему препараты составили составили группу антидепрессантов - ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО).
Имипрамин отличается по механизму действия от ипрониазида. Он не является ингибитором МАО, но тоже стимулирует процессы синаптической передачи в мозге. Объесняется это тем, что имипрамин блокирует <<обратный захват>> нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит их в синаптической щели и активация синаптической передачи. По химической структуре имипрамин является трициклическим соединением (см. формулу), в связи с чем этот антидепрессант и синтезированные в дальнейшем близкие ему препараты получили название трициклических антидепрессантов.
Длительное время антидепрессанты - ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты были двумя основными <<типичными>> антидепрессантов. Несмотря на разный механизм действия, их антидепрессивная эффективность рассматривалась как результат сходного, а именно активирующего, влияния на синаптическую передачу. Первоначально считали, что главным в механизме антидепрессивного действия является активация норадренергической передачи, затем стали также придавать большое значение активации серотонинергической передачи.
Со временем появились данные о новых антидепрессантах, отличающихся от <<типичных>> (ингибиторов МАО и трициклических). Возникла необходимость в уточнении классификации препаратов этой группы.
Важную роль сыграло установление неоднородности моноаминоксидаз. Оказалось, что существуют два типа этого фермента - МАО типа А и типа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. МАО типа А ингибирует в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО типа Б - дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Ингибиторы МАО могут оказывать либо <<смешанное>> влияние, воздействуя на оба типа фермента, либо избирательно влиять на один тип фермента. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Все это может существенно сказываться на фармакологических и лечебных свойствах разных ингибиторов МАО.
Ипрониазид и его ближайшие аналоги (изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и другие препараты первого поколения) оказались эффективными антидепрессантами, но в связи с неизбирательностью и необратимостью действия при их применении наблюдались нежелательные побочные эффекты. Невозможным оказалось их использование одновременно с рядом других лекарственных средств (вследствие нарушения их метаболизма).
Препараты этой группы полностью разрушают МАО, и для резинтеза фермента требуется не менее 2 нед.
Одним из серьезных побочных явлений при использовании этих препаратов является так называемый <<сырный>> (вернее тираминовый) синдром. Он выражается в развитии гипертензивных кризов и других осложнений при одновременном применении ипразида и его аналогов с пищевыми продуктами, содержащими тирамин или его предшественник тирозин (сыры, копчености и др.), а также с лекарствами тираминоподобной структуры. Основной причиной этих осложнений является ингибирование ферментативного расщепления тирамина, обладающего прессорной активностью. Эти осложнения и общая высокая токсичность (повреждающее влияние на печень и другие органы) привели к тому, что почти все ингибиторы МАО первого поколения были исключены из номенклатуры лекарственных средств. Ограниченное применение имеет лишь ниаламид. Со временем выяснилось, что существуют средства, оказывающие избирательное ингибирующее действие на МАО типа А или типа Б. Так, избирательным ингибитором МАО типа А является хлоргилин, относящийся к группе пропаргиламинов, а избирательным ингибитором МАО типа Б - депренил. Хлоргилин практического применения не получил, а депренил используется ограниченно в качестве вспомогательного средства для лечения паркинсонизма (см. Депренил).
Крупным достижением последнего времени является создание нового поколения антидепрессантов - ингибиторов МАО, оказывающих избирательное и обратимое действие на активность МАО. Первый представитель этой группы отечественный антидепрессант пиразидил нашел широкое применение в медицинской практике. Препараты этой группы отличаются высокой эффективностью, широким спектром действия и хорошей переносимостью. Получены некоторые другие антидепрессанты - ингибиторы МАО обратимого действия (тетриндол, инказан, бефол, моклобемид и др.).
Трициклические антидепрессанты, как правило, ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина). Вместе с тем имеются антидепрессанты, относительно избирательно ингибирующие захват разных моноаминов. Так, мапролин более активно тормозит захват норадреналина. В последнее годы стали уделять большее внимание роли серотонина в механизме действия антидепрессантов. Получены антидепрессанты новых химических групп (флуоксетин, флувоксамин и др.), более избирательно тормозящие нейрональный захват серотонина, чем захват норадреналина и дофамина. Избирательным ингибитором обратного захвата серотонина является также антидепрессант тразодон.
Наряду с антидепрессантами - ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами в настоящее время известен ряд антидепрессантов , отличающихся от <<типичных>> как по структуре, так и по механизму действия. Получены антидепрессанты трициклического строения (<<атипичные>>, не оказывающие тормозящего влияния на нейрональный захват нейромедиаторов, также как на активность МАО (миансерин и др.). Получены также антидепрессанты бициклического строения и другой химической структуры.
Общее свойство всех антидепрессантов - их тимолептическое действие, т.е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. Разные антидепрессанты различаются, однако, по сумме фармакологических свойств. Так, у имипрамина, инказана и некоторых других антидепрессантов тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у амитриптилина , азафена, фторацизина выражен седативный компонент. У мапротилина антидепрессивное действие сочетается анксиолитическим и седативным эффектами. Ингибитор МАО ниаламид оказывает стимулирующее действие. Пиразидол влияет не только на симптомы депрессии, но оказывает также ноотропное действие (см. Ноотропные препараты), улучшает <<когнитивные>> (<<познавательные>> функции ЦНС.
При выборе средства для фармакотерапии депрессий надо учитывать фармакологические и токсикологические особенности того или иного препарата, симптоматологическую структуру заболевания и уровень тяжести депрессивного состояния. Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике. Они используются для лечения ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, которые иногда можно рассматривать как проявление <<маскированных>> депрессий. Имеются данные об эффективности антидепрессантов у больных, страдающих дискинезиями органов брюшной полости, ИБС, при хронических болевых синдромах и др.
При выборе антидепрессанта следует учитывать его переносимость. Некоторые трициклические антидепрессанты (имизин, амитриптилин) в больших дозах и при длительном применении могут оказывать кардиотоксическое действие. Их надо с осторожностью назначать больным с заболеваниями сердца. Ряд триклических антидепрессантов (амитриптилин, фторацизин, имипрамин и др.) обладает выраженной холинолитической активностью, что затрудняет их применение у больных с гипертрофией предстательной железы, атонией кишечника и мочевого пузыря, глаукомой, сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с выраженными побочными явлениями большинство <<старых>> антидепрессантов - ингибиторов МАО в медицине не применяется, вместе с тем в практику широко вошли ингибиторы МАО обратимого действия (пиразидол и др.), отличающиеся хорошей переносимостью.
Трициклические и другие антидепрессанты легко всасываются при приеме внутрь, однако их терапевтическое действие развивается, как правило, постепенно. Тимолептический эффект проявляется обычно через 5-10 дней и более от начала према препарата. Полагают, что замедленное действие объясняется тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано не только с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний, но также с постепенно наступающими под их влиянием адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиаторов и в чувствительности к ним рецепторов мозга. Следует, однако, отметить, что лечебный эффект проявляется в различное время при использовании разных антидепрессантов. Так, действие некоторых новых препаратов (например, тетриндола) проявляется уже через 2 - 3 дня от начала лечения. С учетом современных знаний об антидепрессантах уместна следующая их классификация. 1. Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):
а) ингибиторы МАО необратимого действия;
б) обратимые ингибиторы МАО. 2. Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата:
а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата;
б) избирательные ингибиторы нейронального захвата. 3. Антидепрессанты разных групп.